Τελ. ενημέρωση:
   02-Nov-2000
 

Αρχ Ελλ Ιατρ, 17(2), Μάρτιος-Απρίλιος 2000, 137-140

ΑΡΘΡO ΣΥΝΤΑΞΗΣ

Από τη βασική έρευνα στην κλινική πράξη
Ένας μακρύς και δύσβατος δρόμος

Ε. ΣΑΜΠΑΤΑΚΟΥ
ΠΓΝΑ «Γ. Γεννηματάς» Μονάδα Ειδικών Λοιμώξεων

H ραγδαία επιστημονική εξέλιξη και ευρεία εφαρμογή της βασικής έρευνας τα τελευταία χρόνια, με την επιστράτευση πειραματικών μοντέλων, έχει βοηθήσει ουσιαστικά στην κατανόηση της παθογένειας διαφόρων νοσημάτων, που αποτελεί άλλωστε και απαραίτητη προϋπόθεση για εφαρμογή αποτελεσματικών θεραπευτικών παρεμβάσεων. Πολλά όμως ερευνητικά δεδομένα (π.χ. παρουσία χλαμυδίων σε αθηρωμάτωση), αν και συνιστούν «ελκυστικούς στόχους», δεν τεκμηριώνουν και την αιτιολογική τους συσχέτιση με νόσο, οδηγώντας συχνά σε εφαρμογή θεραπειών όχι ιδιαίτερα ρεαλιστικών στην κλινική πράξη. Η μετανάλυση, τέλος, δεδομένων, συχνά αντικρουόμενων, οδηγεί σε σύγχυση και όχι σε εξαγωγή ασφαλών συμπερασμάτων. Είναι, εξάλλου, γνωστό ότι και το πλέον καλοσχεδιασμένο «σενάριο» σε πειραματικό επίπεδο δεν μπορεί να αποδώσει την in vitro αποτελεσματικότητα (“efficacy”) σε in vivo δραστικότητα (“effectiveness”), καθόσον η πολυπλοκότητα της παθοφυσιολογίας του ανθρώπινου οργανισμού δεν είναι εφικτό να αναπαραχθεί στα χρησιμοποιούμενα μοντέλα.

Με αφορμή πρόσφατη ανασκόπηση του περιοδικού, που αναφέρεται σε πιθανή συσχέτιση ενεργοποίησης ομάδας πυρηνικών υποδοχέων (PPARs) με καρκινογένεση, γίνεται μια βραχεία αναφορά στα πρόσφατα ερευνητικά δεδομένα σχετικά με μια πλειοτρόπο δράση των υποδοχέων αυτών και τη δυνητική εφαρμογή τους στην κλινική πράξη για θεραπευτικές παρεμβάσεις.

Τα τελευταία χρόνια γίνεται συχνή αναφορά, στη βιβλιογραφία, στο ρόλο που διαδραματίζει μεγάλη ομάδα πυρηνικών υποδοχέων, στεροειδών, ρετινοειδών και θυρεοειδικών ορμονών (Peroxisome Proliferator Activated Receptors, PPARs) στην παθογένεια διαφόρων νοσημάτων. Αν και οι πυρηνικοί αυτοί υποδοχείς είναι καλά χαρακτηρισμένοι σήμερα, ο τρόπος λειτουργίας τους, που φαίνεται να παρουσιάζεται πολύπλοκος, δεν είναι σαφώς διευκρινισμένος. Για το σκοπό αυτό, μεγάλος αριθμός πειραματικών μελετών έχει επιστρατευτεί για την ερμηνεία του ρόλου τους και τη σημασία τους σε κλινικό επίπεδο. Έχει διαπιστωθεί ύπαρξη τριών τύπων PPARs (PPARα, PPARδ ή β ή NUC-1 ή FAAR και PPARγ), με διαφορετική ιστική κατανομή του καθενός. Ενδεικτικά αναφέρεται ότι στο λιπώδη ιστό, στο παχύ έντερο και στα κύτταρα του αιμοποιητικού εκφράζονται τα υψηλότερα επίπεδα PPARγ. Μια πληθώρα διατροφικών και φαρμακευτικών ουσιών (Peroxisome Proliferators, PPs) οδηγούν σε ενεργοποίηση αυτών, κατόπιν σύνδεσης, με αποτέλεσμα την έκφραση μεγάλου φάσματος γονιδίων, που είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση σημαντικών βιολογικών λειτουργιών. Διακρίνονται δε σε φυσικούς και χημικούς αγωνιστές (agonists). Στους φυσικούς αγωνιστές υπάγονται τα λιπαρά οξέα και προϊόντα μεταβολισμού αυτών, καθώς και η προσταγλανδίνη J2, ενώ στους χημικούς διεγέρτες συγκαταλέγονται νεότεροι αντιδιαβητικοί παράγοντες (θειαζολιδινεδιόνες) και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη (NSAIDs). Η ενεργοποίηση των PPARs οδηγεί, στη συνέχεια, σε σύνδεση με αναγκαίο «συνεργό» (ετεροδιμερές), τον RXR (υποδοχέα ρετινοϊκού οξέος), καθώς και με άλλους «μεταγραφικούς παράγοντες», για την τελική έκφραση των γονιδίων-στόχων. Πρόκειται, επομένως, για έναν πολύπλοκο μηχανισμό, ο οποίος σε κυτταρικό επίπεδο έχει γίνει κατανοητός μόνο μερικώς.

Καλά τεκμηριωμένη και γνωστή είναι από ετών η συσχέτιση των υποδοχέων αυτών, και ιδιαίτερα του PPARγ, με τη διαφοροποίηση του λιπώδους ιστού, την αποθήκευσή του, καθώς και με την ευαισθησία στην ινσουλίνη και τη ρύθμιση της μάζας σώματος (PPARγ υπόθεση).1,2 Σε αυτή την υπόθεση στηρίχθηκε και η προσπάθεια ερμηνείας του πρόσφατα περιγραφέντος συνδρόμου της «λιποδυστροφίας» σε ασθενείς με HIV-λοίμωξη, που χαρακτηρίζεται από ανακατανομή λίπους, υπερλιπιδαιμία και αντοχή στην ινσουλίνη ή εκδήλωση σακχαρώδους διαβήτη τύπου ΙΙ σε προδιατεθειμένα άτομα. Μείωση παραγωγής 9-cis-ρετινοϊκού οξέος λόγω δέσμευσης δύο βασικών πρωτεϊνών, που συμμετέχουν στο μεταβολισμό των λιπιδίων, από ομάδα αντιρετροϊκών φαρμάκων (αναστολέων πρωτεάσης), σύνδεση που επισυμβαίνει λόγω ομολογίας των πρωτεϊνών αυτών με την πρωτεάση του HIV, οδηγεί σε μειωμένη διέγερση PPARγ/RXR, με αποτέλεσμα την εκδήλωση του προαναφερθέντος συνδρόμου.3

Την τελευταία διετία, όμως, δημοσιεύθηκε σειρά ερευνητικών μελετών, που αφορούν κυρίως in vitro μελέτες σε διάφορες κυτταρικές σειρές και πειραματικά μοντέλα ζώων, οι οποίες ενισχύουν την άποψη για μια πιο πλειοτρόπο δράση των υποδοχέων αυτών, πέραν της γνωστής συμμετοχής τους στην προαναφερθείσα ομοιόσταση της γλυκόζης και των λιπιδίων. Σύμφωνα με αυτές, οι PPARs εμπλέκονται σε μοριακό επίπεδο σε ευρύ φάσμα παθοφυσιολογικών λειτουργιών, όπως διαφοροποίηση μακροφάγων και φλεγμονώδη αντίδραση, αθηρωμάτωση, κυτταρικό πολλαπλασιασμό και απόπτωση έως και καρκινογένεση, αποτελώντας ελκυστικούς στόχους για νέες μελλοντικές θεραπευτικές παρεμβάσεις. Πλήθος ουσιών, διατροφικών ή φαρμακευτικών, έχουν χρησιμοποιηθεί στην ερευνητική προσπάθεια για τεκμηρίωση των προαναφερθέντων.

Η εμπλοκή σε φλεγμονώδη διεργασία πρωτοεπισημάνθηκε με την αναφορά για ανταγωνιστική δράση μεταξύ προφλεγμονώδους κυτταροκίνης TNF-α και άλλων κυτταροκινών αφενός και PPARγ αφετέρου.4 Η συσχέτιση μεταξύ PPARγ και φλεγμονώδους αντίδρασης ενισχύεται επίσης από παρατηρήσεις ότι αγωνιστές PPARγ φαίνεται να αναστέλλουν τη δράση των μακροφάγων και να περιορίζουν την παραγωγή κυτταροκινών. Αδυναμία των ανωτέρω μελετών αποτελεί το γεγονός ότι οι συγκεντρώσεις των αγωνιστών, που απαιτούνται για τη μείωση της παραγωγής κυτταροκινών, είναι πολύ υψηλότερες των αντίστοιχων για ενεργοποίηση του PPARγ, οδηγώντας στην υπόθεση ότι και άλλοι παράγοντες συντελούν στην όλη διαδικασία της αντίδρασης. Επίσης, φυσικοί διεγέρτες του PPARγ, όπως η προσταγλανδίνη 15-deoxy-ΡGJ2, συγκατελέγονται και στα προϊόντα της μεταβολικής οδού της κυκλοοξυγενάσης (COX), η αναστολή της οποίας αποτελεί το συνήθη τρόπο δράσης των NSAIDs.

Αυξημένη έκφραση των PPARγ έχει επίσης διαπιστωθεί και στα αφρώδη κύτταρα, που αποτελούν την πρώιμη ιστολογική έκφραση της αθηρωμάτωσης.5

Αντιπροσωπευτικό παράδειγμα αγωνιστή πυρηνικού υποδοχέα (ειδικά PPARγ), που σε κυτταρικό επίπεδο περιγράφεται να διαδραματίζει έναν πολυσύνθετο ρόλο, είναι η τρογλιταζόνη, νεότερο αντιδιαβητικό φάρμακο, υπαγόμενο στην ομάδα των θειαζολιδινεδιονών. Σύμφωνα με ερευνητικά δεδομένα, φαίνεται να έχει ανταγωνιστική δράση με τον TNF-α, κυτταροκίνη που πιθανόν εμπλέκεται στην ανάπτυξη αντοχής στην ινσουλίνη σε παχύσαρκα άτομα με τύπου ΙΙ σακχαρώδη διαβήτη, καθώς και στην αναστολή οξείδωσης της LDL σε νέους υγιείς εθελοντές και παχύσαρκους.6 (Η οξειδωμένη LDL φαίνεται να σχετίζεται με αθηρογένεση). Επιπρόσθετα, η συμμετοχή σε ογκογένεση έχει επίσης περιγραφεί, όπως θα αναφερθεί κατωτέρω.

Τέλος, η διαπίστωση ότι η διέγερση των PPARs φαίνεται να αναστέλλει την ανάπτυξη και να ρυθμίζει τη διαφοροποίηση κυτταρικών σειρών έως την τελική τους φάση, την απόπτωση, οδήγησε στην υπόθεση ότι διάφοροι διεγέρτες των πυρηνικών αυτών υποδοχέων θα μπορούσαν να αποτελέσουν νέα θεραπευτική προσέγγιση για διάφορα είδη νεοπλασιών, υπόθεση που ενισχύθηκε από σειρά in vitro μελετών σε κυτταρικές σειρές και in vivo σε πειραματόζωα, σύμφωνα με τις οποίες η αυξημένη έκφραση πυρηνικών υποδοχέων σε διάφορους ιστούς έχει αντινεοπλασματική δράση. Ενδεικτικά αναφέρονται τα δεδομένα ορισμένων τέτοιων μελετών: έκφραση γονιδίου (Drg-1) μέσω διέγερσης PPARγ (με χρησιμοποίηση τρογλιταζόνης) και RXR φαίνεται να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό κυττάρων μεταστατικής νεοπλασίας εντέρου in vitro και την εξέλιξη ηπατικών μεταστατικών εστιών σε πειραματικά μοντέλα ποντικιών in vivo.7 Σε άλλη πειραματική μελέτη περιγράφεται καταστολή ογκογένεσης σε νεοπλασία ορθοσιγμοειδούς μέσω διέγερσης PPARδ με την επίδραση NSAIDs,8 ενώ ενεργοποίηση PPARγ (με χορήγηση τρογλιταζόνης) εμποδίζει in vitro την ανάπτυξη κυτταρικής σειράς (ΜΚΝ-45 κύτταρα) που ανευρίσκεται σε νεοπλασίες γαστρικού βλεννογόνου σε άνθρωπο, μέσω αναστολής της c-Met τυροσίνης-κινάσης.9 Επίσης, μετρίου βαθμού αναστολή ανάπτυξης κυτταρικής σειράς μυελοειδούς λευχαιμίας έχει διαπιστωθεί in vitro μέσω διέγερσης PPARγ με σύγχρονη χορήγηση τρογλιταζόνης και ρετινοειδών.10 Σε πειραματικά μοντέλα θηλαστικών έχει διαπιστωθεί αναστολή καρκινογένεσης (με χορήγηση νιτροζομεθυλουρίας ως καρκινογόνου) μέσω διέγερσης PPARγ με τη διατροφική ουσία GW7845. (Η μελέτη αυτή αποτελεί και την πρώτη αναφορά για χρησιμοποίηση διεγέρτη πυρηνικών υποδοχέων με στόχο την αναστολή ανάπτυξης νεοπλασίας μαστού σε πειραματόζωα).11 Ως επιβεβαίωση της προαναφερθείσας μελέτης περιγράφεται αναστολή πολλαπλασιασμού κυτταρικών σειρών σε νεοπλασίες μαστού (της κυτταρικής σειράς MDA-MB-231 με αρνητικούς υποδοχείς σε οιστρογόνα, καθώς και της MCF-7 κυτταρικής σειράς με θετικούς υποδοχείς σε οιστρογόνα), μέσω ενεργοποίησης PPARγ με χορήγηση προσταγλανδινών (15-deoxy-Delta 12,14J2 ή 15dPGJ2) ή τρογλιταζόνης.12 Η αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού φαίνεται να επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση του μηχανισμού του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου και απόπτωσης. Όμως, στον αντίποδα των προαναφερθέντων βρίσκονται οι διαπιστώσεις άλλων ερευνητών. Δύο ανεξάρτητες ερευνητικές ομάδες αναφέρουν ότι η ενεργοποίηση των PPARγs μπορεί να προάγει την ανάπτυξη νεοπλασιών του εντέρου σε πειραματικό μοντέλο (C57BL/6J-APC MIN/+mice),13,14 ανάλογο με κλινικό μοντέλο οικογενούς αδενωματώδους πολυποδίασης. Επιπλέον, αναφέρεται ισχυρή συσχέτιση μεταξύ λήψης λιπαρών οξέων ζωικής προέλευσης και νεοπλασιών του εντέρου, ενισχύοντας τη θεωρία ότι οι PPARγs θα μπορούσαν να αποτελούν συνδετικό κρίκο μεταξύ δίαιτας υψηλής περιεκτικότητας σε ζωικά λίπη και νόσου. Επίσης, σύμφωνα με άλλη in vitro μελέτη, ενεργοποίηση PPARγ σε ωοκύτταρα τρωκτικών (τα κύτταρα αυτά έχουν στενή συσχέτιση με τα αρχέγονα ηπατοκύτταρα και έχει διαπιστωθεί ο ρόλος τους σε ογκογένεση ηπατικού ιστού σε διάφορα πειραματικά μοντέλα) επάγει τη δημιουργία μεταπλασίας «ηπατοκυττάρων», που χαρακτηρίζεται από αυξημένη έκφραση του ογκογόνου δείκτη α-fetoprotein.15 Ογκογένεση έχει προκληθεί στο ήπαρ πειραματικών μοντέλων μέσω διέγερσης PPARαs, που συνοδεύεται από διαταραχές έκφρασης γονιδίων υπεύθυνων για παραγωγή ηπατικών πρωτεϊνών οξείας φάσης (α1-αντιθρυψίνη, σερουλοπλασμίνη, απτοσφαιρίνη, β-ινωδογόνο).16 Τέλος, σε ανθρώπινα λειομυώματα έχουν ανευρεθεί υψηλά επίπεδα PPARγ, RXR και all-trans ρετινοϊκού οξέος (3–5 φορές πολλαπλάσια αυτών σε φυσιολογικό μυομήτριο). Συγχορήγηση τρογλιταζόνης, οιστραδιόλης και all-trans ρετινοϊκού οξέος σε ινδικά χοιρίδια έχει οδηγήσει σε δημιουργία των πλέον ευμεγέθων λειομυωμάτων σε πειραματικό επίπεδο, συνιστώντας τη βάση για μια νέα θεραπευτική αντιμετώπιση λειομυωμάτων σε γυναίκες συνδυάζοντας ανταγωνιστές PPARγ και RXR με παράλληλη συγχορήγηση εκλεκτικών υποδοχέων οιστρογόνων.

Πέραν όμως των αντικρουόμενων αναφορών σε πειραματικό επίπεδο, η περαιτέρω εφαρμογή των δεδομένων αυτών στην κλινική πράξη δεν φαίνεται να οδηγεί σε ανάλογα αποτελέσματα. Τα ρετινοειδή αποτελούν ομάδα φυσικών και συνθετικών αναλόγων της βιταμίνης Α, οι υποδοχείς των οποίων ανήκουν, όπως προαναφέρθηκε, στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων. Δρουν με σύνδεση και ενεργοποίηση όλων των γνωστών υπότυπων υποδοχέων ρετινοϊκού, ρυθμίζοντας την έκφραση γονιδίων που ελέγχουν την κυτταρική διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό φυσιολογικών και νεοπλασματικών κυττάρων. Η αλιτρετοΐνη (9-cis-ρετινοϊκό οξύ) in vitro επιτυγχάνει αναστολή ανάπτυξης σαρκώματος Ka posi. Με βάση αυτό το δεδομένο, σειρά πολυκεντρικών μελετών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ βρίσκεται σε εξέλιξη για τη θεραπευτική εφαρμογή της σε περιορισμένης έκτασης δερματικές βλάβες σαρκώματος Kaposi σε ασθενείς με HIV-λοίμωξη, υπό μορφή γέλης. Σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια ανταπόκρισης της ACTG, τα αποτελέσματα των μελετών αυτών χαρακτηρίζονται ως μέτρια. Επιπλέον, τα ρετινοειδή έχουν χρησιμοποιηθεί, από του στόματος, για ύφεση οξείας προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας,18 σε προκαρκινωματώδεις βλάβες (τριχωτή λευκοπλακία),19 σε νεοπλασία προστάτη, καθώς και σε διάφορους τύπους νεοπλασιών, όπου συμβατικές αντινεοπλασματικές αγωγές έχουν αποτύχει (compassionate use), χωρίς ιδιαίτερα ενθαρρυντικά αποτελέσματα.

Βέβαια, δεν είναι ασυνήθης σε όλα τα επίπεδα έρευνας η διάσταση μεταξύ in vitro, in vivo σε πειραματικά μοντέλα ζώων και ex vivo σε ανθρώπους δεδομένων. Αν και όλοι οι προαναφερθέντες μεταγραφικοί παράγοντες-υποδοχείς μπορούν χωριστά ο καθένας να επάγουν in vitro τις διάφορες παθοφυσιολογικές λειτουργίες, in vivo φαίνεται να απαιτείται συνεργική δράση και να εμπλέκονται περισσότερο πολύπλοκοι μηχανισμοί και αλληλεπιδράσεις καθοριστικές για ένα τελικό αποτέλεσμα. Άλλωστε, η διαπίστωση αυξημένης έκφρασης των υποδοχέων αυτών δεν σημαίνει απαραίτητα και αιτιοπαθογενετική σχέση με την έκφραση αθηρωμάτωσης, φλεγμονής ή καρκινογένεσης. Τα αντικρουόμενα δεδομένα απαιτούν προσεκτική και διαχρονική εκτίμηση για την κατανόηση της παθογένειας νοσημάτων με βάση τα ερευνητικά δεδομένα. Οι μονοσήμαντοι συσχετισμοί δεν εκφράζουν την πολυπλοκότητα της παθογένειας σε κλινικό επίπεδο στον άνθρωπο. Ακόμα, η γνωστή ειδικότητα των ειδών (species sensitivity) δεν επιτρέπει την αναγωγή αποτελεσμάτων πειραματικών μοντέλων ζώων στον άνθρωπο. Και ασφαλώς, αντικρουόμενες διαπιστώσεις δεν οδηγούν εξ ορισμού σε μηδενική βάση. Νεότερα ερευνητικά δεδομένα δεν έρχονται πάντα να αναιρέσουν τα προηγούμενα, αλλά να προστεθούν σε αυτά, προάγοντας την έρευνα και συνθέτοντας το “puzzle” μιας βαθύτερης, ώριμης και ρεαλιστικής γνώσης.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. VIDAL-PULG AJ, CONSIDINE RV, JIMENEZ-LINAN M, WERMAN A, PORIES WJ, CARO JF ET AL. Peroxisome proliferator-activated receptor gene expression in human tissues: effects of obesity, weight loss, and regulation by insulin and glucocorticoids. J Clin Invest 1997, 99:2416–2422
  2. FAJAS L, FRUCHART JC, AUWERX J. Transcriptional control of adipogenesis. Curr Opin Cell Biol 1998, 10:165–173
  3. ΣΑΜΠΑΤΑΚΟΥ Ε, ΓΑΡΓΑΛΙΑΝΟΣ Π. Ανεπιθύμητες ενέργειες μετά μακρά χορήγηση αντιρετροϊκών. Από την οξειδωτική φωσφορυλίωση ως τη λιποδυστροφία. Αρχ Ελλ Ιατρ 1999, 16¨: 437–451
  4. JIANG C, TING AT, SEED B. PPARγ agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998, 391:82–86
  5. RICOTE M, HUANG JT, WELCH JS, GLASS CK. The peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR gamma) as a regulator of monocyte/macrophage function. J Leukoc Biol 1999, 66:733–739
  6. TONTONOZ P, NAGY L, ALVAREZ JG, THOMAZY VA, EVANS RM. PPARγ promotes monocyte/macrophage differentiation and uptake of oxidized LDL. Cell 1998, 93:241–252
  7. GUAN RJ, FORD HL, FU Y, LI Y, SHAW LM, PARDEE AB. Drg-1 as a differentiation-related, putative metastatic suppressor gene in human colon cancer. Cancer Res 2000, 60:749–755
  8. HE TC, CHAN TA, VOGELSTEIN B, KINZLER KW. PPARdelta is an APC-regulated target of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Cell 1999, 99:335–345
  9. KITAMURA S, MIYAZAKI Y, HIRAOKA S, TOYOTA M, NAGASAWA Y, KONDO S ET AL. PPARgamma inhibits the expression of c-MET in human gastric cancer cells through the suppression of Ets. Biochem Biophys Res Commun 1999, 265:453–456
  10. ASOU H, VERBEEK W, WILLIAMSON E, ELSTNER E, KUBOTA T, KAMADA N ET AL. Growth inhibition of myeloid leukemia cells by trogli ta zone, a ligand for peroxisome proliferator activated receptor gamma, and retinoids. Int J Oncol 1999, 15:1027–1031
  11. SUH N, WANG Y, WILLIAMS CR, RISINGSONG R, GILMER T, WILLSON TM ET AL. A new ligand for the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR-gamma), GW7845, inhibits rat mammary carcinogenesis. Cancer Res 1999, 59:5671–5673
  12. CLAY CE, NAMEN AM, ATSUMI G, WILLINGHAM MC, HIGH KP, KUTE TE ET AL. Influence of J series prostaglandins on apoptosis and tumorigenesis of breast cancer cells. Carcinogenesis 1999, 20:1905– 1911
  13. LEFEBRE AM, CHEN I, DESREUMAUX P, NAJIB J, FRUCHART JC, GEBOES K ET AL. Activation of the peroxisome proliferator-activated receptor γ promotes the development of colon tumors in C57BL/6J-APC MIN/+mice. Nat Med 1998, 4:1053–1057
  14. SAEZ E, TONTONOZ P, NELSON MC, ALVAREZ JG, MING UT, BAIRD SM ET AL. Activators of the nuclear receptor PPARγ enhance colon polyp formation. Nat Med 1998, 4:1058–1061
  15. KAPLANSKI C, PAULEY CJ, GRIFFTHS TG, KAWABATA TT, LEDWITH BJ. Differentiation of rat oval cells after activation of peroxisome proliferator-activated receptor alpha43. Cancer Res 2000, 60:580– 587
  16. ANDERSON SP, GATTLEY RC, CORTON JC. Hepatic expression of acute-phase protein genes during carcinogenesis by peroxisome proliferators. Mol Carcinog 1999, 26:226–238
  17. TSIBRIS JC, PORTER KB, JAZAYERI A, TZIMAS G, NAU H, HUANG H ET AL. Human uterine leiomyomata express higher levels of peroxisome proliferator-activated receptor gamma, retinoid X receptor alpha, and all-trans retinoic acid than myometrium. Cancer Res 1999, 59:5737–5744
  18. WARRELL RP, WANG ZY, DEGOS L. Acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1993, 329:177–189
  19. LIPPMAN S, BATSAKIS J, TOTH BB, WEBER RS, LEE JJ, MARTIN JW ET AL. Comparison of low-dose isotretinoin with beta carotene to prevent oral carcinogenesis. N Engl J Med 1993, 328:15–20

 

© 2000, Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής